پیوند میکروبیوتا در درمان چاقی و دیابت

پیوند میکروبیوتا در درمان چاقی و دیابت

میکروبیوم باکتریایی که نسبت به ژنوم انسان 150:1 بیشتر است، نقش مهمی در رشد و تکامل انسان ها در طول زمان ایفا کرده است . میکروبیوم روده سرشار از گونه‌های باکتریایی و همچنین انواع قارچ‌ها، مخمرها و ویروس‌ها است. تا همین اواخر که فناوری مدرن به دانشمندان این امکان را داد که واقعاً شروع به درک هدف و اهمیت کلی آنها در بدن انسان کنند.

یکی از مهمترین کشفیات در تحقیقات میکروبیوم این مفهوم است که تنوع باکتریایی بر سلامت و بیماری انسان تأثیر می گذارد . از زمان تولد تا مرگ، گردش میکروبیوم نسبتاً ثابت است. با این حال، تنوع و سازگاری میکروبیوم و محصولات جانبی آن به شدت در طول زندگی فرد تغییر می کند . برای مثال، نشان داده شده است که غنا و تنوع میکروبیوم در اواسط نوجوانی به اوج خود می رسد و با افزایش سن کاهش می یابد.

یکنواختی فوق الذکر در گونه های باکتریایی در نهایت باعث افزایش حساسیت فرد به بسیاری از فرآیندهای پاتولوژیک می شود. بنابراین، کاهش اجتناب ناپذیر تنوع باکتریایی در پیری ممکن است مسئول بیماری های خاص مرتبط با سن باشد. با وجود تنوع زیاد نسبت و غنای سویه های مختلف باکتریایی که در بین افراد نشان داده شده است، نمونه های مدفوع نشان می دهد که سازگاری قابل توجهی در ترکیب واقعی میکروبیوم در طول زندگی فرد وجود دارد. این بدان معنا نیست که تنوع و تغییرات ترکیب میکروبیوتای فعلی رخ نمی دهد.

به طور مشابه، به دلیل عوامل متعدد، تنوع زیادی در ترکیب میکروبیوم بین افراد وجود دارد. به عنوان مثال، زایمان واژینال در مقابل سزارین، شیردهی، رژیم غذایی، شرایط محیطی و مصرف آنتی بیوتیک از جمله عوامل اصلی هستند که می توانند بر ترکیب میکروبیوم تأثیر زیادی بگذارند و در نهایت منجر به عدم تعادل باکتریایی و تغییرات در نتایج پیش آگهی شوند. در واقع، عدم تعادل میکروبی با طیف گسترده ای از آسیب شناسی ها از چاقی، سندرم متابولیک و بیماری التهابی روده (IBD) تا اختلالات خود ایمنی و سلامت روان مرتبط است.

ثابت شده است که اختلال در اکوسیستم میکروبی روده دلایل بالقوه زیادی از جمله مصرف بیش از حد آنتی بیوتیک، افزایش مصرف رژیم غذایی پرچرب و سطوح بالای التهاب سیستمیک به دلیل قرار گرفتن بیش از حد در معرض لیپوپلی ساکارید (LPS) توسط باکتری های گرم منفی دارد. مجموعه‌ای از عوامل محیطی دیگر به عنوان محرک‌های بالقوه برای یک میکروبیوم روده تغییر یافته مانند آلاینده‌های آلی، سموم و مواد نگهدارنده موجود در مواد غذایی، و مواد شیمیایی مرتبط با بهداشت که معمولاً در کشاورزی استفاده می‌شوند، شناسایی شده‌اند.

نشان داده شده است که همه اینها به طور قابل توجهی بر ترکیب میکروبیوم روده تأثیر می گذارد و باعث تغییرات قابل توجهی در فعالیت متابولیک میکروبی و افزایش خطر بیماری های مرتبط با دستگاه گوارش (GI) می شود. مکانیسم های دقیقی که عدم تعادل میکروبیوم روده را به سندرم متابولیک و سایر آسیب شناسی ها مرتبط می کند به طور کامل شناخته نشده است. مطالعات کنونی با تمرکز بر این رابطه، راه‌های پژوهشی امیدوارکننده‌ای را ارائه کرده‌اند که شامل تغییر کارایی هضم، بررسی نقش باکتری‌ها در تولید اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه (SCFAs) همراه با سایر متابولیت‌ها و مطالعه تأثیر رژیم غذایی و پیوند میکروبیوم بر تغییر یا بازیابی مشخصات ترکیب میکروبی می‌شود.

بازسازی ترکیب میکروبیوم روده از طریق رژیم غذایی، ژنتیک و سایر روش‌های پزشکی مانند پیوند میکروبیوتای مدفوعی (FMT) می‌تواند به استراتژی‌های جدیدی برای درمان بسیاری از فرآیندهای رایج بیماری منجر شود. بنابراین، در این بررسی، ما بر روی روش‌شناسی و اصول پیکربندی مجدد میکروبی از طریق FMT تمرکز خواهیم کرد. در این فرآیند، به طور خلاصه به نقش میکروبیوم روده در چاقی و سندرم متابولیک و به دنبال آن نقش FMT در نتایج درمانی این شرایط خواهیم پرداخت.

در نهایت، ما در مورد شکاف‌ها، چالش‌ها و محدودیت‌های فعلی در استفاده از FMT به عنوان یک روش درمانی بحث خواهیم کرد، و همچنین گام‌های بالقوه بعدی برای استفاده از آن در درمان آینده بیماری‌های متابولیک را برجسته خواهیم کرد.

باکتری کمنسال

با بیش از 1000 گونه شناخته شده تا به امروز و احتمال کشف بسیاری از گونه های دیگر در سال های آینده، دستگاه گوارش بیشترین فراوانی و تنوع گونه های باکتریایی را در بدن انسان دارد. اگرچه دائماً همزمان با تغییرات سبک زندگی تطبیق می‌یابد و تکامل می‌یابد، اما تا همین اواخر فناوری مدرن به ما اجازه نداده است که پیامدهای درمانی بالقوه ارائه شده توسط میکروبیوم روده را کشف کنیم. الکتروفورز ژل دناتوره کننده PCR، ریزآرایه ها، هیبریداسیون فلورسانس درجا و متاژنومیکس، تنها تکنیک‌های انگشت شماری هستند که برای شناسایی، نقشه‌برداری و مطالعه میکروبیوم استفاده می‌شوند.

به طور خاص، کشف سویه‌های باکتریایی جدید را می‌توان به افزایش فناوری ژنومی جدید مانند توالی‌یابی ژن 16S rRNA نسبت داد که امکان تشخیص سویه‌های باکتریایی را فراهم می‌کند که عملکرد خاصی را در روده انسان با پیامدهای عمده احتمالی در متابولیسم و هموستاز نشان می‌دهند. و توجه به این نکته حائز اهمیت است که گونه‌های شناسایی‌شده از طریق این روش با ارجاع متقابل آنها به پایگاه‌ داده‌ای از گونه‌های باکتریایی که قبلاً کشف شده‌اند تأیید می‌شوند، بنابراین گونه‌های قابل شناسایی به گونه‌هایی که قبلاً توالی‌یابی شده‌اند محدود می‌شود. این باعث می شود که گروه بزرگی از گونه های ناشناخته باقی بماند که هنوز شناسایی نشده اند.

 

باکتری‌های مشترک، سویه‌هایی هستند که در بدن انسان یافت می‌شوند و به صورت همزیستی در روده و همچنین سایر اندام ها رشد می‌کنند. تنوع این گونه های مختلف می تواند بر اساس عوامل متعددی مانند دما یا pH محیط تغییر کند. از میان بسیاری از سویه‌های مشترک در بدن انسان، اکثریت قریب به اتفاق شامل گونه‌های فیرمیکوت‌ها (گرم منفی)، باکتروئیدیت‌ها (گرم مثبت)، وروکومیکروبیا (گرم منفی)، اکتینوباکتریا (گرم مثبت)، و پروتئوباکتری‌ها (گرم منفی) هستند.

مجرای گوارشی پروگزیمال عمدتاً میزبان پروتئوباکتری ها و فیرمیکوت ها است در حالی که باکتری ها، وروکومیکروبیا، اکتینوباکتری ها و پروتئوباکتری ها توسط دستگاه گوارش و روده بزرگ قرار دارند و از بین این پنج گونه برتر، فراوان ترین آنها فیرمیکوت ها است که بیش از 200 جنس از جمله مایکوپلاسما، باسیلوس و کلستریدیوم است که تقریباً 65٪ از کل فلور را در بر می گیرد. این گونه‌های برتر تقریباً 97 درصد از کل میکروبیوم را در بیشتر افراد تشکیل می‌دهند.

اگرچه در بازنمایی کمی مربوط به آنها تفاوت‌هایی وجود دارد. علاوه بر فراوانی آنها در دستگاه گوارش انسان، سویه های کامنزال نیز روی پوست، دستگاه ادراری تناسلی، دستگاه تنفسی و سایر سطوح مخاطی قرار دارند. رژیم غذایی نقش عمده ای در تنوع فردی سویه های همسان در بدن انسان دارد.

به عنوان مثال، باکتریوئیدها با مصرف کم کربوهیدرات ها، در عین حال سرشار از چربی و پروتئین حیوانی در رژیم غذایی مرتبط است. رابطه بین ویژگی باکتریایی و رژیم غذایی توجه قابل توجهی را در مطالعه بیماری های متابولیک به خود جلب کرده است. علیرغم افزایش علاقه علمی، اکثر مطالعات انسانی که تاکنون انجام شده است، رابطه ای را که در مورد سویه های باکتریایی خاص و بروز بیماری های متابولیک به میان می آید، عمدتاً با همبستگی و نه علت و معلولی توصیف کرده اند.

همزیستی میزبان و باکتری کمنسال

میکروبیوتای کمنسال در یک رابطه همزیستی با میزبان خود زندگی می کنند. هم باکتری ها و هم ارگانیسم میزبان از طریق روش های مختلف از یکدیگر حمایت می کنند که در غیر این صورت نمی توان به صورت جداگانه به دست آورد. به این ترتیب، کومنسال ها وظیفه کمک به میزبان را در حفظ هموستاز از طریق فرآیندهای متابولیکی مانند تخمیر کربوهیدرات و تولید SCFA دارند. در عوض، میزبان یک محیط عمدتاً بی هوازی (به عنوان مثال، دستگاه گوارش) و طیف گسترده ای از مواد مغذی مانند کربوهیدرات های فیبری پیچیده را ارائه می دهد که برای بقای باکتری ها ضروری هستند.

بسیاری از مواد مغذی مورد نیاز باکتری ها از رژیم غذایی مشتق شده اند. برخی از این مواد مغذی شامل فیبرهای غیرقابل هضم مانند سلولز، اینولین، زایلین و پکتین هستند که از مواد گیاهی منشأ می‌گیرند و انسان فاقد آنزیم‌های گوارشی لازم برای کاتابولیسم و ​​متابولیسمشان است، بنابراین تقریباً به طور انحصاری روی این باکتری ها متکی است. بنابراین، این متقابل بودن بین انسان و میکروارگانیسم‌ها در روده هم برای ارگانیسم میزبان و هم برای باکتری اهمیت زیادی دارد.

این باکتری همچنین با انجام بسیاری از واکنش‌های متابولیکی خاص باکتری دیگر مانند تخمیر کربوهیدرات و همچنین سنتز ویتامین K، واکنش‌هایی که میزبان به تنهایی قادر به انجام آن‌ها نیست، به میزبان می‌دهد. همراه با فیبرهای گیاهی غیرقابل هضم، موسین های موضعی و سلول های پوسته پوسته شده اپیتلیال توسط باکتری های محلی برای تغذیه و حذف از دستگاه گوارش مورد استفاده قرار می گیرند. مشابه نقش آن در هضم مواد مغذی غیرقابل هضم، که متابولیت های اسید چرب با زنجیره کوتاه را به عنوان یک محصول جانبی و سنتز ویتامین تولید می کنند، باکتری های روده مشترک در دی هیدروکسیلاسیون اسید صفراوی و حفظ سیستم ایمنی مخاطی نقش دارند.

تخمیر باکتریایی کربوهیدرات‌های غیرقابل هضم محصولات جانبی مولکولی خاصی مانند اسیدهای چرب کوتاه زنجیر(SCFA) تولید می‌کند که به عنوان منبع انرژی توسط ارگانیسم میزبان برای نیازهای متابولیکی روزانه استفاده می‌شود. با تخمیر کربوهیدرات‌های فیبری، باکتری‌های ساکن به میزبان اجازه می‌دهند تا به طور کامل از ارزش غذایی غیرقابل دسترس این الیاف گیاهی مختلف استفاده کند و تا 10 درصد کالری دریافتی کلی یا 200 کیلوکالری در روز در برخی افراد تولید کند.

شایان ذکر است، برخی از مطالعات نشان داده‌اند که افراد چاق افزایش تولید SCFA را در مدفوع و پلاسما در مقایسه با افراد لاغر نشان می‌دهند که ارتباط احتمالی بین تولید SCFA و چاقی را نشان می‌دهد. علاوه بر این، با توجه به نقش آنها در تامین انرژی، SCFA بازیگران مهمی در حفظ یکپارچگی سد روده، در حفظ هموستاز گلوکز، تنظیم سیستم ایمنی، و فعال شدن سیستم عصبی پاراسمپاتیک (PNS) در دستگاه گوارش و تنظیم رونویسی ژن‌های میزبان هستند.

به عنوان مثال، بوتیرات و پروپیونات، دو اسیدهای چرب کوتاه زنجیر اصلی هستند و به تمایز سلول‌های T تنظیمی (Tregs) و همچنین تمایز سایر سلول‌های ایمنی در دستگاه گوارش کمک می‌کنند. استات، فراوان‌ترین اسیدهای چرب کوتاه زنجیر که به گیرنده‌های جفت شده با پروتئین G FFAR2 و FFAR3 که در بافت‌های مختلف مانند ماهیچه، چربی، پانکراس، کبد و روده بیان می‌شوند، متصل می‌شود، در فعال‌سازی PNS نقش دارد.

اثر اخیر به دلیل نقش احتمالی استات در چاقی و هیپرفاژی بسیار مورد توجه است. در حضور گلوکز در روده، PNS مسئول ترشح انسولین به منظور حفظ سطح گلوکز خون است. در نهایت، همچنین نقش اسیدهای چرب کوتاه زنجیر در مدولاسیون اپی ژنتیک در دستگاه گوارش مستند شده است. به طور خاص، SCFA رونویسی ژن های خاصی را در ژنوم میزبان با استفاده از مسیرهای تغییر دهنده انتقال سیگنال تنظیم می کند.

همانطور که قبلا ذکر شد، ویتامین B کمپلکس و ویتامین K نیز توسط باکتری های روده تولید می شوند. این ویتامین‌ها در تخریب اسیدهای صفراوی و استروئیدها نقش دارند که می‌تواند در درمان بیماران مبتلا به برخی شرایط هیپرلیپیدمی دارای اهمیت بالینی باشد.

منبع دیگری که برای باکتری‌های مشترک اهمیت دارد، مخاط تولید شده توسط سلول‌های جامی است که در سراسر سلول‌های اپیتلیال دستگاه گوارش پراکنده شده‌اند. باکتری ها به طور انتخابی از گلیکان های مشتق شده از مخاط به عنوان بستر رشد استفاده می کنند. این امر توسط یک سیستم پیچیده دو جزئی از پروتئین ها انجام می شود که در بیان ژن نقش دارند، به ویژه آنهایی که متابولیسم گلیکان را درگیر می کنند.

سیستم دو جزئی متابولیسم گلیکان شامل پروتئین های گیرنده پلی ساکارید بر روی غشای سلولی است که هنگامی که توسط یک متابولیت که در این مورد یک پلی ساکارید (گلیکان) است، متصل می شود، یک سیگنال فسفورله را در یک فرآیند رله چند مرحله ای از طریق پروتئین های مبدل سیتوپلاسمی به ژنوم سلول ایجاد می کند.

هنگامی که سیگنال رله به ژنوم سلول می رسد، فاکتورهای رونویسی سپس رونویسی سلولی را تنظیم می کنند که منجر به بیان پروتئین و رشد سلول می شود. متابولیت‌های گلیکان به‌عنوان لیگاند این پروتئین‌های گیرنده پلی‌ساکاریدی روی غشای سلولی عمل می‌کنند که وقتی متابولیزه می‌شوند، آبشار سیگنالی را ایجاد می‌کنند که منجر به رشد سلولی می‌شود. پروتئین‌ها، اسیدهای آمینه و پپتیدها نیز توسط باکتری‌های روده در کولون انتهایی استفاده می‌شوند، اما به میزان کمتر.

علاوه بر این، میکروبیوم روده تا حدی مسئول هموستاز سیستم ایمنی در غشای مخاطی روده است. به این ترتیب، میکروبیوم به تسهیل ترشح ایمونوگلوبین های IgA در غشای مخاطی پوشاننده دستگاه گوارش، یک سد دفاعی خط اول در برابر بسیاری از پاتوژن های خارجی کمک می کند. هنگامی که پاتوژن های اگزوژن وارد مجرای روده می شوند، سلول های ایمنی واقع در مخاط روده، IgA ترشح می کنند که پاتوژن/ماده مهاجم را می پوشاند. پاتوژن متصل به IgA محرکی برای سلول های ایمنی در گردش است تا تخریب مولکول را به واسطه سلول انجام دهد و در نهایت از عفونت بیماری زا جلوگیری کند.

همچنین باکتری های روده پپتیدهای ضد میکروبی مانند RegIII و آلفا-دفنسین تولید می کنند که از مخاط میزبان محافظت می کند و در کموستاز و سیگنال دهی گیرنده های ناقوسی‌ شکل (TLRs) نقش دارد. این عملکرد ایمنی بیان شده توسط باکتری های روده برای حفظ یکپارچگی غشای مخاطی و سلامت ارگانیسم میزبان حیاتی است، بدون آن بیماری دستگاه گوارش در نتیجه عفونت بیماری زا می تواند ادامه یابد.

اگر پاتوژن های خارجی قادر به تعامل مستقیم با غشای مخاطی بدون رهگیری سلول های ایمنی از قبل باشند، نه تنها می توانند مستقیماً به غشای سلولی محافظ حمله کنند و میزبان را آلوده کنند، بلکه آسیب مکرر به مانع اولیه بین ارگانیسم و جهان خارج می تواند باعث شود میزبان در برابر عفونت های آینده آسیب پذیرتر شود. سلول های ایمنی مخاطی با شناسایی و از بین بردن فعال این پاتوژن ها قبل از تهاجم مخاطی از این امر جلوگیری می کنند.

 پیوند ماده مدفوع (FMT)

روش‌های مختلفی برای دستکاری میکروبیوم روده به‌عنوان راهی برای کشف عملکرد آن‌ها و توسعه روش‌های درمانی جدید برای کاربردهای بالینی با استفاده از آنها استفاده شده است. افزودن پری‌بیوتیک‌ها (که باعث رشد باکتری‌ها می‌شوند) و پروبیوتیک‌ها (سویه‌های مفید غیر بیماری‌زای میکروارگانیسم‌های مختلف) از محبوب‌ترین و پرکاربردترین تعدیل‌کننده‌های ترکیب میکروبیوم روده هستند.

اگرچه نتایج مطالعات بر روی انسان برخی از مزایای سلامتی استفاده از مکمل‌های پری‌بیوتیک و پروبیوتیک را نشان می‌دهد، اما هنوز گمانه‌زنی‌ها و همچنین تناقضات زیادی بین یافته‌ها وجود دارد. در یک بررسی سیستماتیک نتیجه‌گیری شد که اگرچه برخی از اثرات مفید استفاده از پروبیوتیک‌ها در مطالعات مختلف وجود داشته است، اما این اثرات در مقایسه با بهبود رژیم غذایی و داروهای پزشکی برای درمان بیماری گوارشی حاشیه‌ای هستند.

آزمایش سویه های مختلف باکتری در مقادیر مختلف به منظور اثبات اینکه آیا افزودن ترکیبات پری بیوتیک یا پروبیوتیک خاص منجر به بهبود قابل توجه پارامترهای مرتبط با آسیب شناسی خاص می شود یا اینکه بتوان با روش های درمانی فعلی مبتنی بر دارو مقایسه کرد، مورد نیاز است.

یکی دیگر از رویکردهای غیر ضد میکروبی، البته بحث برانگیزتر، که اخیرا مورد توجه قرار گرفته است، روش FMT است. FMT این تمایل را دارد که نه تنها عملکرد باکتری کمنسال میزبان را بهبود بخشد، بلکه کل میکروبیوم میزبان را نیز به طور کامل بازسازی کند. FMT با تغییر ترکیب و نسبت واقعی گونه‌های همسان ساکن در میزبان به این امر دست می‌یابد. قابلیت‌های متابولیکی میکروبیوم تغییریافته می‌تواند تا حد زیادی با سویه‌های ساکن قبلی متفاوت باشد که می‌تواند منجر به بهبود عملکرد فیزیولوژیکی شود.

پیوند میکروبیوتای مدفوع روش جدیدی نیست. پیوند مدفوع از قرن چهارم پس از میلاد، عمدتاً توسط چینی‌ها، که به بیمارانی که از اسهال مزمن رنج می‌بردند، سوسپانسیون‌هایی از مدفوع می‌دادند، استفاده می‌شد. به طور مشابه، FMT در قرن شانزدهم و در دهه 1950 برای درمان بیماری های دستگاه گوارش مشابه استفاده شد. با وجود این اقدامات ثبت شده، یک انگ اجتماعی آشکار در مورد استفاده کلی از آن وجود دارد.

به طور کلی، ایده FMT خود جذاب نیست. با این حال، نظرسنجی‌های اخیر از مصاحبه با افراد آلوده به کلستریدیوم دیفیسیل نشان داد که علی‌رغم اینکه FMT یک روش غیرمتعارف و غیر معمول در نظر گرفته می‌شود، بیماران همچنان مایل به امتحان آن هستند. در حال حاضر، FDA فقط استفاده از FMT را به عنوان یک روش درمانی برای عفونت های شدید و عود کننده کلستریدیوم دیفیسیل تایید کرده است. با این حال، در حال حاضر تحقیقاتی برای تعیین اثربخشی استفاده بالقوه آن در ترمیم عدم تعادل باکتری های روده که با چاقی، سندرم متابولیک و IBD مرتبط است، در حال انجام است.

از نظر خطر، FMT یک روش بسیار ایمن در نظر گرفته می شود. با این حال، برخی از اثرات نامطلوب مستند شده است. عوارض جانبی جزئی از اسهال و یبوست گرفته تا تب و درد شکم متغیر است که همگی بیش از یک هفته پس از درمان طول نمی کشند. مرگ و میر گزارش شده پس از FMT بسیار کم است و اغلب در نتیجه بیماری های همراه با فرآیندهای بیماری نامرتبط است و به خود روش واقعی FMT مربوط نمی شود.

تعیین علت واکنش‌های بدخیم پس از FMT به دلیل پیچیدگی در درک اینکه آیا واکنش‌های مشاهده ‌شده نتیجه یک فرآیند بیماری زمینه‌ای است که قبل از درمان وجود دارد یا اینکه پاسخی به خود پیوند مدفوع است، بسیار دشوار است. از نظر تئوری، انتقال پاتوژن‌های عفونی از اهداکننده به گیرنده می‌تواند اتفاق بیفتد و انجام می‌شود، اما فرآیند غربالگری پیش از درمان شدید این خطر را تا حد زیادی به حداقل می‌رساند. جمعیت در معرض خطر عوارض جانبی کشنده، افرادی هستند که سیستم ایمنی ضعیفی دارند، مانند بیماران HIV و بیماران تحت درمان دارویی سرکوبگر سیستم ایمنی.

این در درجه اول به دلیل ضعف سیستم ایمنی آنها است، زیرا سیستم ایمنی ضعیف احتمال انتقال بیماری زا و عفونت بعدی از نمونه اهداکننده را افزایش می دهد. دو مورد از بیماران FMT گزارش شده است که به باکتریمی اشریشیاکلی تولید کننده بتالاکتاماز با طیف گسترده (ESBL) مبتلا شده‌اند که یکی از آنها تسلیم عفونت شده است. بیماران همان نمونه اهدایی را دریافت کردند که توالی ژنوم بعداً به عنوان مخزن این عفونت ESBL E. coli شناسایی شد.

اگرچه اهداکننده قبل از عمل به درستی غربالگری شد و فاکتورهای خطر بالایی نداشت، گیرندگان همچنان به باکتریمی مبتلا شدند، که نشان می‌دهد بدون توجه به رژیم غربالگری قبل از درمان، خطر عفونت بالقوه با FMT وجود دارد. علیرغم اینکه یک روش به طور کلی ایمن است و مجهز به پروتکل های غربالگری قبل از درمان دقیق است، FMT همچنان پتانسیل بروز عوارض پیش بینی نشده را دارد، همانطور که می توان با هر روش پزشکی انتظار داشت.

خطر کمی بحث برانگیزتر مرتبط با FMT، ایجاد چاقی یا بیماری خودایمنی مزمن پس از درمان است. اساساً، اگر اهداکننده چاق میکروبیوم را به یک فرد لاغر منتقل کند، این احتمال وجود دارد که فرد لاغر چاق شود. این نتیجه تئوری‌شده به دلیل عدم پشتیبانی قابل توجه مقالات، هنوز نیازمند مطالعه بیشتر است. به همین ترتیب، تحقیقاتی وجود دارد که از رابطه بین میکروبیوم روده و بیماری متابولیک/ چاقی حمایت می کند که توجه قابل توجهی را در جامعه علمی به خود جلب کرده است.

روش FMT

قبل از انجام یک روش FMT، ابتدا باید یک اهدای مدفوع زنده از یک فرد به شدت غربالگری شده دریافت شود. به طور معمول، اهداکنندگان مدفوع یا اعضای نزدیک خانواده یا دوستان با سابقه پزشکی شناخته شده هستند. با این حال، دریافت کمک مالی از یک اهداکننده غیرمرتبط غیر معمول نیست.

قبل از اهدای مدفوع، اهداکننده باید یک سری آزمایشات پزشکی را انجام دهد که شامل آزمایش‌های خون‌شناسی و تجزیه و تحلیل نمونه مدفوع می‌شود تا عوامل بیماری‌زا، بدخیمی‌ها، بیماری‌های خودایمنی و سایر بیماری‌های خانوادگی را بررسی کند. غربالگری پزشکی قبل از درمان بسیار مهم است، زیرا اهداکننده‌ای که از نظر پزشکی در خطر است، پتانسیل انتقال بیماری را به گیرنده پیوند دارد. علیرغم فرآیند غربالگری و پرسشگری گسترده اهداکنندگان، خطر انتقال یک بیماری بالقوه کشنده همچنان بالاست.

به طور مشابه، احتمال ابتلا به عفونت پس از درمان، غیر مرتبط با وضعیت سلامت اهداکننده، نیز یک خطر است. در حال حاضر، پروتکل‌های غربالگری خون معمولاً شامل شمارش کامل خون، آزمایش عملکرد کبد، HIV، CMV، EBV، سیفلیس و آزمایش‌های تشخیص هپاتیت A، B و C هستند در حالی که اجزای غربالگری مدفوع شامل PCR و آزمایش‌های مبتنی بر روش‌های ایمونولوژیک برای کلستریدیوم دیفیسیل، توکسین PCR، سیکلوسپورا، ایزوسپورا، کریپتوسپوریدیوم، آنتی ژن ژیاردیا، HTLV I/II و هلیکوباکتر پیلوری است. با این حال، اگر اهداکننده از نظر جنسی با گیرنده صمیمی باشد، برخی از آزمایش‌های عفونت مقاربتی را می‌توان حذف کرد.

هنگامی که اهداکننده غربالگری و پرسش های اولیه را پشت سر گذاشت، نمونه پیوند اهداکننده را می توان دریافت کرد. یکی از پروتکل‌های رایج برای استخراج نمونه، پروتکل آمستردام است که از نسبت 200 تا 300 گرم مدفوع حل شده در 500 گرم محلول نمکی استریل ظرف 6 ساعت پس از دفع استفاده می‌کند.

علاوه بر سالین استریل، محیط‌های دیگری مانند آب، شیر و سالین همراه با پسیلیوم به عنوان رقیق‌کننده مدفوع مورد استفاده قرار گرفته‌اند که همگی نتایج مشابهی دارند. پس از استخراج، نمونه تا زمان پیوند به گیرنده منجمد می شود. بحث‌هایی در مورد اینکه آیا استفاده از نمونه‌های تازه در مقابل منجمد بر اثربخشی کلی درمان تأثیر می‌گذارد با مقاله فعلی که نشان می‌دهد هر دو نمونه تازه و منجمد نتایج مشابهی دارند وجود دارد. با این حال، نمونه های منجمد به دلیل عملی بودن، روش ارجح باقی می مانند.

روش پیوند مدفوع تا حد زیادی در موسسات و کاربران مختلف متفاوت است. با وجود چندین تکنیک در حال تمرین، اجرای پروتکل از دیدگاه روش شناختی نسبتاً آسان است. این فرآیند با کاهش فلور مشترک گیرنده پیوند آغاز می شود، که معمولاً با درمان آنتی بیوتیکی چند دوز وانکومایسین یا داکسی سایکلین حاصل می شود.

هدف از این درمان آنتی بیوتیکی پیش از عمل سنگین، از بین بردن سویه های موجود در گیرنده است تا باکتری های تازه پیوند شده بتوانند بدون رقابت برای فضا و منابع رشد کنند. همراه با درمان ضد باکتریایی، اغلب به میزبان یک شستشوی کولون پلی اتیلن گلیکول داده می شود که نشان داده شده است که کلنی پذیری باکتری های تازه پیوند شده را افزایش می دهد.

هنگامی که روده گیرنده از هزاران کلونی باکتریایی که قبلاً ساکن شده بودند پاک شد، میکروبیوم دهنده آماده پیوند است. چندین راه متداول برای تجویز اهداکننده مدفوع در عمل وجود دارد. استاندارد طلایی کنونی روش انفوزیون مدفوع کولونوسکوپی و اثنی عشر است که نشان داده شده است که هر دو بیشترین تسکین علائم را در افراد مبتلا به کلستریدیوم دیفیسل دارند. سایر روش های آزمایش شده مانند ازوفاگوگاسترودئودنوسکوپی، لوله بینی معده و نازوژونال در ارائه تسکین علائم موفقیت کمتری داشته اند.

در مطالعه ای مقایسه راههای مختلف تجویز پیوند مدفوع بین کولونوسکوپی، بینی معده، کپسول و تنقیه در درمان عفونت مکرر کلستریدیوم دیفیسل، درصد بهبودی با کولونوسکوپی (94.8%) و کپسول (92.1%) نسبت به بینی معده (78.1%) و تنقیه (87.2) بیشتر بود. اگرچه تجویز کپسولی از نظر میزان بهبودی با تجویز کولونوسکوپی قابل مقایسه بود، استفاده از کپسول ها در این مطالعه در مقایسه با کولونوسکوپی حجم نمونه کمتری داشت.

نمونه دیگری از استفاده از پیوند مدفوع کولونوسکوپی در مطالعه‌ای مشاهده می‌شود که کارایی FMT را در درمان بیماری کرون اندازه‌گیری می‌کند که در آن دریافت‌کنندگان اهداکننده پیوند مدفوع تک‌دوز دریافت کردند. اگرچه گروه کوچک بود (10 نفر)، سه نفر از بیماران تسکین متوسطی را در علائم بالینی گزارش کردند و میکرو فلور روده تغییر یافته مطابق با سویه‌های رایج در میکروبیوم اهداکننده را نشان دادند.

FMT و چاقی

جهان در حال حاضر با افزایش بی سابقه ای در تعداد افراد دارای اضافه وزن و چاق مواجه است. 33 درصد از جمعیت بالای 20 سال جهان دارای اضافه وزن [شاخص توده بدنی(BMI)  25 تا 30 کیلوگرم بر متر مربع] یا چاق (BMI> 30 کیلوگرم بر متر مربع) هستند. طبق پیش بینی سازمان بهداشت جهانی، این اعداد در سال های آینده افزایش خواهند یافت.

عوامل دخیل در ایجاد چاقی پیچیده و چند کانونی هستند. چندین مطالعه به تنوع ژنتیکی در افراد چاق اشاره می‌کنند، به‌ویژه در ناحیه توده چربی و ناحیه ژن مرتبط با چاقی (FTO) کروموزوم 16 که برای پروتئین FTO آلفا کتوگلوتارات وابسته به دیاکسیژناز کد می کند. این آنزیم به طور مستقیم در تنظیم گرسنگی در هیپوتالاموس نقش دارد که منجر به افزایش مصرف غذا و تمایل بیشتر به چاقی می شود.

با این حال، یک توافق قوی وجود دارد که سطوح اپیدمی فعلی اضافه وزن و چاقی به دلیل تعامل پیچیده ژنتیک و محیط است که شامل عادات غذایی ضعیف، افزایش دسترسی به غذاهای پر کالری و کمبود فعالیت بدنی است. اثرات مضر چاقی بر سلامت انسان به خوبی مستند شده است.

مطالعات متعددی چاقی را به مجموعه ای از آسیب شناسی ها مانند دیابت، فشار خون بالا، و سندرم متابولیک مرتبط می کند که می توان به چند مورد اشاره کرد. با این حال، علیرغم اثرات مخرب چاقی بر سلامت، کاهش وزن یکی از دشوارترین فعالیت‌های سلامتی است که می‌توان انجام داد. برای غلبه بر عادات منفی سبک زندگی مانند پرخوری، تغذیه نامناسب و ورزش نکردن، نیاز به اطاعت و از خودگذشتگی زیاد بیمار است.

حتی اگر فردی با موفقیت موفق به کاهش وزن شود، اغلب یک اثر برگشتی افزایش وزن وجود دارد که با افزایش گرسنگی پس از رژیم منجر به افزایش وزن به دلیل انطباق متابولیک می شود، بنابراین چرخه را بیشتر تداوم می بخشد. علاوه بر این، اگر فرد دارای استعداد ژنتیکی بالایی برای چاقی باشد، رژیم غذایی و ورزش ممکن است اختلالات متابولیکی را که قبلا انجام شده است، معکوس نکند. با توجه به این موضوع، تلاش‌های مستمری برای یافتن راه‌هایی برای کاهش بروز چاقی و همچنین توسعه مدل‌های غذایی جدید که ممکن است منجر به تبعیت بهتر بیمار برای موفقیت درازمدت کاهش وزن شود، اختصاص یافته است.

چاقی و میکروبیوم

شواهد اخیر ارتباط احتمالی بین چاقی و ناهنجاری های مرتبط با چاقی با میکروبیوم روده را نشان می دهد. همراه با افزایش تولید انرژی ناشی از رژیم غذایی، به خوبی مطالعه شده است که باکتری‌های روده به تنظیم اسیدهای چرب در بافت‌ها و همچنین التهاب مزمن با درجه پایین، که یک نشانه کلاسیک چاقی است، کمک می‌کنند. التهاب با درجه پایین یا التهاب مزمن با پاسخ ایمنی ظریف و کوچک‌تر بدن به محرک‌های مضر به طور مداوم در یک دوره زمانی طولانی‌تر مشخص می‌شود که می‌تواند ماه‌ها یا سال‌ها طول بکشد به‌جای افزایش شدید فعالیت ایمنی که تنها چند روز طول بکشد.

به جای افزایش شدید فعالیت ایمنی که تنها چند روز تا چند هفته طول می کشد، همانطور که در بسیاری از عفونت های پاتولوژیک دیده می شود. به این ترتیب، التهاب سیستمیک مزمن زمانی که حیوانات با رژیم غذایی پرچرب تغذیه می شوند، به شدت تشدید می شود. گزارش شده است که رژیم غذایی پرچرب باعث تغییر در تعادل ترکیب میکروبیوتای روده به سمت گونه‌ای با باکتری‌های نامطلوب می‌شود که ممکن است فرد را مستعد افزایش وزن کند.

درجه بالایی از التهاب توسط LPS یک اندوتوکسین قوی تولید شده توسط باکتری های گرم منفی ایجاد می شود که سطوح آن با مصرف رژیم غذایی پرچرب مرتبط است. سد روده آسیب پذیر و دچار نشتی می شود زیرا اتصالات محکم روده به دلیل التهاب موضعی نفوذپذیرتر می شوند. این منجر به جذب لیپوپلی ساکارید LPS و اتصال بعدی به گیرنده‌های CD14 واقع در سلول‌های ایمنی مانند مونوسیت‌ها و ماکروفاژها و همچنین سلول‌های اپیتلیال روده می‌شود که باعث ایجاد یک آبشار پیش التهابی سیستمیک و افزایش مقاومت به انسولین/ چاقی می‌شود.

هنگامی که سلول‌های ایمنی تحریک می‌شوند تا یک پاسخ ایمنی تولید کنند، سیتوکین‌هایی آزاد می‌کنند که می‌تواند سیگنال‌دهی انسولین را مختل کند و در طول زمان منجر به حالت مقاومت به انسولین شود. اگر اجازه داده شود التهاب سیستمیک در یک دوره زمانی طولانی پیشرفت کند، این پتانسیل را دارد که به یک حالت التهابی مزمن گسترش یابد. یک حالت التهابی مزمن باعث ایجاد تغییراتی در هموستاز گلوکز میزبان می شود و می تواند دریافت کالری را با افزایش وزن بعدی افزایش دهد.

به عنوان مثال، پیروی 2 ساله از یک رژیم غذایی مدیترانه ای (از نظر تغذیه متعادل تر و دارای چربی کمتری در رژیم غذایی) می تواند بر فیزیولوژی باکتری های روده تأثیر مثبت بگذارد و در نتیجه مقاومت به انسولین را در بیماران دیابتی کاهش دهد. این نشان دهنده نقش حیاتی رژیم غذایی در شکل دادن به ترکیب میکروبیوتا و عادی سازی عملکرد باکتری های روده است. برعکس، تجویز سویه‌های باکتریایی خاص در ایجاد چربی نقش دارد، فرآیندی که در چاقی زمانی که انرژی اضافی به ذخایر بافت چربی تبدیل می‌شود، افزایش می‌یابد.

در طول دوره‌های افزایش مصرف غذاهای پرچرب، اسیدهای چرب به تری گلیسیرید استری می‌شوند و در سلول‌های چربی ذخیره می‌شوند تا زمانی که استفاده انرژی بدن از مصرف آن بیشتر شود.  فرآیند آدیپوژنز توسط لیپوپروتئین لیپاز (LPL) تحریک می شود که تری گلیسیریدها را هیدرولیز می کند و امکان جذب آنها را در بافت چربی فراهم می کند. بافت چربی سفید همچنین Angiopoietin-like protein 4 که یک گلیکوپروتئین و مهارکننده LPL است را بیان می کند که در دوره های روزه داری بیان می شود و ذخیره تری گلیسیرید را کاهش می دهد و سطح تری گلیسیرید پلاسما در گردش را افزایش می دهد.

مدل‌های موش‌هایی که سطوح بالای ANGPTL4 را بیان می‌کنند بسیار لاغرتر از موش‌هایی هستند که ANGPTL4 کمتری بیان کرده‌اند.  برخی از باکتری های روده می توانند بر سطح ANGPTL4 تأثیر بگذارند. به عنوان مثال، زمانی که لاکتوباسیلوس پاراکازی به موش‌های بدون میکروب داده شد، بیان ANGPTL4 را افزایش داد در حالی که سایر سویه‌ها سطح آن را کاهش دادند. علیرغم مطالعات اندکی که میکروبیوم روده را به بیان ANGPTL4 مرتبط می کند، در حال حاضر شواهد کافی برای حمایت کامل از این مسیر مکانیکی وجود ندارد. به طور مشابه، برخی از باکتری‌ها انرژی را به شکل کالری از مواد غذایی دریافت شده توسط مونوساکاریدهای خاص از طریق پروتئین‌های تخصصی استخراج می‌کنند که می‌تواند مستقیماً بر وزن میزبان و تعادل انرژی متابولیک تأثیر بگذارد.

به عنوان مثال، پروتئین متصل شونده به عنصر پاسخ کربوهیدرات (ChREBP) که به عنوان تنظیم کننده مرکزی متابولیک نیز شناخته می شود، در متابولیسم ساکارز و فروکتوز نقش دارد. این پروتئین به تبدیل مولکول های ساکارز و فروکتوز به انرژی کالری قابل استفاده در بدن کمک می کند.

اختلال در مسیرهای متابولیکی ChREBP از جمله آنزیم ها و ناقلین دخیل در متابولیسم گلوکز و فروکتوز ممکن است منجر به تجمع ساکارز و فروکتوز هضم نشده و تغییرات بعدی در ترکیب میکروبیوتای روده شود. هنگامی که متابولیسم قند نمی تواند ایجاد شود، انرژی استخراج شده نمی تواند به میکروبیوم روده ارائه شود که منجر به اختلال در ترکیب میکروبیوتای روده و بیماری زایی بعدی می شود. به همین ترتیب، عنصر پاسخ استرول کبد به پروتئین نوع 1 (SREBP-1) متصل می شود.

 

یک تنظیم‌کننده رونویسی بیان ژن لیپوژنیک با باکتری‌های روده مرتبط است و در لیپوژنز ناشی از باکتری، و بازسازی متابولیک بافت چربی، که ذخیره‌سازی بافت چربی را بیشتر می‌کند، نقش دارد. هنگامی که این پروتئین به دلیل اختلال در میکروبیوم روده به اندازه کافی کار نمی کند، بافت چربی تمایل بیشتری به ذخیره چربی و افزایش چاقی دارد.

در واقع، نشان داده شده است که درمان با سویه‌های باکتری خاص مانند Akkermansia muciniphila، پروبیوتیک‌ها یا پری‌بیوتیک‌ها، بیان SREBP-1c  ناشی از رژیم غذایی پرچرب یا کلسترول بالا را در کبد کاهش می‌دهد. این به دلیل کاهش جابجایی الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن یا کاهش فاکتور چربی ناشی از ناشتا (FIA) توسط باکتری های روده ای بود. روی هم رفته، این یافته‌ها نشان می‌دهند که عدم تعادل متابولیک که در چاقی مشاهده می‌شود، احتمالاً می‌تواند با دستکاری تغذیه‌ای این باکتری‌های لیپوژنیک استخراج‌کننده انرژی و پروتئین‌های مربوطه آنها مرتبط باشد.

هنگام مشاهده نقش میکروبیوتا در چاقی، تولید SCFA توسط باکتری های کمنسال نمی تواند نادیده گرفته شود. پروپیونات، بوتیرات و استات محصولات جانبی تخمیر کربوهیدرات های غیرقابل هضم توسط باکتری های مشترک در روده بزرگ و سکوم هستند. چندین مطالعه افزایش سطح SCFA را با افزایش BMI مرتبط دانسته اند، احتمالاً به دلیل افزایش گونه های تولید کننده SCFA که منجر به افزایش جذب انرژی می شود.

علاوه بر این، نشان داده شده است که SCFA ها اشتها را تنظیم می کنند و باعث تجمع چربی در بافت چربی می شوند. اگرچه مدل استخراج انرژی SCFAs با اثرات ضد چاقی SCFA که در حیوانات دیده می شود در تضاد است، نقش SCFA در افزایش وزن به حساسیت زدایی توسعه یافته در برابر اثرات متابولیکی/ سرکوب کننده اشتها SCFA نسبت داده شده است. پس از جذب، SCFA وارد گردش خون پورتال کبدی می شود، جایی که به عنوان سوبسترا برای گلوکونئوژنز و لیپوژنز de novo در سلول های کبدی عمل می کند و در نهایت منجر به افزایش تولید و ذخیره انرژی می شود.

به عنوان مثال، بوتیرات، که به عنوان یک لیگاند برای گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین جی 41 (Gpr41)، موجود در سلول های غدد درون ریز، در ترشح پپتید شبه گلوکاگون1 (GLP-1) روده ای نقش دارد، بر سیری میزبان، زمان انتقال غذا، کالری دریافتی و متابولیسم گلوکز/چربی پس از صرف غذا تاثیر می گذارد.

در واقع، موش‌های Gpr41 -/- که به طور مرسوم پرورش یافته‌اند، بسیار لاغرتر از خواهر و برادرهای نوع وحشی خود هستند، که ارتباط بین بهبود متابولیسم، سیری و تحریک Gpr41 توسط بوتیرات تولید شده توسط باکتری‌های معمولی در روده میزبان را نشان می‌دهد. در مقابل، افزایش سطح پروپیونات در مدفوع در افراد چاق مشاهده شده است، در حالی که این مورد برای همتایان لاغر آنها مشاهده نشده است.

در حالی که برخی از مطالعات افزایش SCFA مدفوع را در افراد چاق نشان می‌دهند، برخی دیگر نشان می‌دهند که درمان SCFA باعث کاهش چاقی و تحریک کاهش وزن می‌شود. نکته کلیدی که در این مطالعات به آن اشاره شد این است که سطح SCFA مدفوع مستقیماً با متابولیسم واقعی SCFA ارتباط ندارد. بنابراین، SCFA به احتمال زیاد باعث ایجاد اثرات سیرکننده و ضد چاقی در افرادی می شود که در حالت غیر پرکالری هستند. با این حال، قرار گرفتن بیش از حد در معرض SCFA می تواند یک اثر حساسیت زدایی ایجاد کند که اغلب منجر به افزایش وزن و چاقی به دلیل گلوکونئوژنز کبدی و لیپوژنز de novo می شود.

 

ترکیب میکروبیوم و چاقی

فقدان تنوع در میکروبیوم روده معمولاً با افراد چاق مرتبط است. افراد با غنای ژن میکروبی کم (MGR) اغلب التهاب مزمن، حساسیت ضعیف به انسولین و BMI بالاتر را نشان می دهند. با این حال، زمانی که این افراد چاق رژیم‌های غذایی نیمه محدود و غنی از فیبر مصرف می‌کنند، MGR آنها به شدت افزایش می‌یابد. به طور مشابه، هنگامی که افراد چاق بیمار تحت عمل جراحی بای پس معده Roux-en-Y (RYGB) قرار گرفتند، نه تنها مقدار قابل توجهی وزن را از دست دادند، بلکه MGR آنها نیز همراه با میزان متابولیسم پایه کلی آنها افزایش یافت.

تغییرات شدید در ترکیب میکروبیوم مشاهده شده در هفته اول پس از جراحی شامل افزایش گونه های باکتریایی، وروکومیکروبیا و پروتئوباکتریا بود که همگی با بهبود کلی متابولیک، مدیریت بهتر گلوکز، کاهش سطح تری گلیسیرید و کاهش وزن همراه بودند. برخی از سویه های باکتریایی خاص با چاقی ارتباط نزدیکی دارند در حالی که برخی دیگر رابطه معکوس داشتند.

ویژگی های ضد چاقی که به ترکیب میکروبیوتا نسبت داده می شود با استفاده از فیبر و مدولاسیون توسط میکروبیوم مرتبط است. ثابت شده است که مصرف فیبر محلول با تاخیر در تخلیه معده و جذب کمتر گلوکز مرتبط است در حالی که مصرف فیبر نامحلول اثرات سیری اولیه، تغییرات در حرکت روده و ترشح هورمون های روده را نشان داده است.

این ویژگی ها به نفع عادت بدنی لاغرتر، اختلالات متابولیک کمتر و کاهش ایجاد آسیب شناسی های مزمن مانند سرطان و بیماری های قلبی عروقی است. باکتری A. muciniphila یکی از گونه‌هایی است که معمولاً با ویژگی‌های ضد چاقی مرتبط است. به عنوان مثال، در موش ها و مطالعات کمی روی انسان، A. muciniphila به طور قابل توجهی ترکیب بدن و همچنین کنترل مواد مغذی را در افراد چاق بهبود بخشید.  A. muciniphila کمتر در میکروبیوم مدل‌های موش دیابتی نوع 2 نشان داده شد. برعکس، در چندین آزمایش انسانی، فراوانی فیرمیکوت‌ها در افراد چاق در مقایسه با همتایان لاغر آنها وجود داشت.

نسبت فیرمیکوت‌ها به باکتریوئیدها اغلب برای مرتبط کردن تغییرات در ترکیب میکروبیوتا با یک فنوتیپ چاق استفاده شده است. مستند شده است که افراد چاق در مقایسه با گونه‌های باکتروئیدت‌ها شیوع بیشتری از فیرمیکوت‌ها دارند در حالی که افراد لاغرتر دارای باکتری‌های بیشتر و فیرمیکوت‌های کمتری هستند.

هنگامی که آزمودنی‌ها از رژیم‌های غذایی سرشار از انرژی تغذیه می‌کردند، فیرمیکوت‌ها به طور چشمگیری همراه با وزن بدن (همانطور که در حالت پرکالری انتظار می‌رفت) افزایش یافت. به نظر می رسد مکانیسمی که توسط آن این تغییر باکتری رخ می دهد به دلیل بهبود استخراج کالری غذا توسط روده باشد. به طور خاص، افزایش در گلیکوزید هیدرولاز و همچنین جعبهٔ متصل‌شونده به آدنوزین تری‌فسفات (ATP binding cassettes) در مدل‌های موش‌هایی که فیرمیکوت‌های بیشتری را بیان می‌کنند، تنظیم مثبت شد. با این حال، اینکه آیا افزایش فیرمیکوت‌ها واقعاً کاتالیزور افزایش وزن مشاهده شده به طور مستقیم بوده است یا خیر، باید مشخص شود. اثرات مفید یک بار باکتریایی زیاد که در افراد لاغر نشان داده می شود، به افزایش قابلیت هضم پلی ساکارید با متابولیسم بهتر مواد مغذی نسبت داده شده است.

با این حال، این یافته‌ها سازگار نبوده‌اند، زیرا مطالعات دیگر با استفاده از مدل‌های حیوانی کاهش در باکتری‌ها بدون تغییر در فیرمیکوت‌ها و همچنین سایر تغییرات در نمایش باکتری‌ها را نشان داده‌اند که هیچ تغییری در عملکرد متابولیک یا قابلیت‌های هضم پلی‌ساکارید نشان نمی‌دهد. این یافته‌ها ممکن است اهمیت نسبت فیرمیکوت‌ها به باکتریوئیدها را که قبلا نسبت داده شده در چاقی انسان زیر سوال ببرند و نیاز به کار بیشتر و ارزیابی نتایج قبلی را پیشنهاد کنند.

تاثیر FMT بر چاقی

درمان های بالقوه چاقی در دهه گذشته به شدت مورد مطالعه قرار گرفته است. استفاده از پیوند میکروبیوم مدفوع (FMTs) به عنوان وسیله ای برای تغییر متابولیسم میزبان یکی از جدیدترین رویکردهای پیشنهادی برای مداخلات درمانی غیر دارویی و غیرتهاجمی بوده است.

دلیل چنین درمانی از چندین یافته ناشی می شود. اول، زمانی که افراد چاق و لاغر با یک رژیم غذایی هم کالری تغذیه می شدند، افراد چاق کالری بیشتری را به عنوان چربی در مقایسه با همتایان لاغر خود ذخیره می کردند. دوم، انتقال میکروبیوتای مدفوع از اهداکننده چاق به گیرنده لاغر، فنوتیپ چاق و همچنین اختلالات متابولیک مرتبط را بیان می‌کند. بنابراین، منطقی است که فرض کنیم برعکس ممکن است درست باشد، یعنی انتقال میکروبیوتا از یک فرد لاغر منجر به کاهش چاقی می شود. این منطق مبنایی را برای مطالعاتی تشکیل داد که رابطه بین میکروبیوم و چاقی را با مفهوم FMT به عنوان یک گزینه درمانی بالقوه بررسی می‌کردند. به این ترتیب، اکثر مطالعات مربوط به انتقال ماده مدفوع در مدل های حیوانی انجام می شود.

در اثر کلاسیک شناخته شده افزایش خیره کننده 57 درصدی در کل چربی بدن در موشهای بدون میکروب (GF) تلقیح شده با پیوند مدفوع از خواهر و برادرهایی که به طور معمول بزرگ شده بودند (با چربی بدن بالاتر) نشان دادند. این افزایش حاد در چربی بدن مشاهده شده در موش‌های بدون میکروب در اصل به افزایش برداشت انرژی توسط باکتری‌های پیوند شده از خواهر و برادرهای دارای اضافه وزن آنها نسبت داده شد.

بسیاری از مطالعات حیوانی دیگر که به دنبال آن انجام شد نتایج مشابهی را به همراه داشت. آنها همچنین کاهش نفوذپذیری روده، افزایش اشتها با هیپرفاژی بعدی، افزایش چربی زایی و افزایش التهاب روده را نشان دادند. بسیاری از این تغییرات متابولیک زمانی رخ می‌دهند که کالری دریافتی بین گروه‌های آزمایش ثابت بماند. یک مطالعه به تأثیر GLP-1، یک هورمون بی اشتهایی و اسیدهای صفراوی در موش ها پس از FMT پرداخت.

مشخص شد که در مقایسه با گروه دارونما، گروه FMT هیچ تغییری در GLP-1 یا سنتز اسیدهای صفراوی نداشت اما تغییرات پایدار در مشخصات میکروبیوتای خود نشان داد. با این حال، BMI واقعی در افراد پیوند شده پس از 12 هفته مشاهده بدون تغییر باقی ماند. نتیجه‌گیری از مطالعه این بود که درمان FMT ترکیب فلور روده را تغییر داد اما تأثیری بر BMI واقعی افراد مورد آزمایش نداشت. برعکس، مستند شده است که A. muciniphila و تلقیح مستقیم SCFAها در تنظیم مثبت سلولهای L روده ای که مسئول سنتز GLP-2 و PYY هستند، هر دو پپتیدهای طرفدار سیری نقش دارند. به طور مشابه، محققان یک مطالعه به این نتیجه رسیدند که وقتی موش‌های بدون میکروب فاقد میکروبیوم روده به مدت 48 ساعت به امولسیون‌های داخل لیپیدی دسترسی پیدا کردند، چربی بیشتری نسبت به همتایان کنترل خود مصرف کردند.

علاوه بر این، موش‌های بدون میکروب سطوح پایین‌تری از GLP-1، PYY، CCK، و گرلین و سطوح پایین‌تری از پپتید لپتین داشتند. نتایج حاصل از مطالعات انسانی مربوط به اثر FMT بر افزایش وزن، عمدتاً از کاری که در آن FMT در درمان کلستریدیوم دیفیسل استفاده می‌شد، به دست می‌آید. این مشاهدات سرسام آور نشان داد که افراد لاغر مبتلا به کلستریدیوم دیفیسل و تحت درمان با FMT افزایش وزن غیر منتظره را تجربه کردند.

پس از بررسی بیشتر مشخص شد که اهداکنندگان مدفوع آنها افراد چاق بوده اند. این منجر به این فرضیه شد که پیوند مدفوع از افراد چاق به افراد لاغر ممکن است منجر به افزایش BMI شود. با این حال، آزمایش‌های بالینی مستقیم انسانی که اثربخشی FMT را در کاهش وزن نشان می‌دهند، کمیاب هستند.

تا به امروز، هیچ مدرک قابل توجهی مبنی بر اینکه پیوند مدفوع می تواند باعث افزایش چربی در افراد لاغر شود یا باعث کاهش بافت چربی در افراد چاق شود، وجود ندارد. استفاده از FMT در درمان چاقی هنوز در مراحل اولیه است و مطالعات انسانی در مقیاس بزرگ قبل از اینکه بتوان نتیجه‌گیری دقیق‌تری را به دست آورد، مورد نیاز است.

 

FMT: سندرم متابولیک و دیابت نوع 2

از اوایل دهه 80، شیوع دیابت نوع 2 (T2DM) بدون هیچ نشانه ای از کاهش به طور قابل توجهی افزایش یافته است. طبق پیش‌آگهی اخیر فدراسیون بین‌المللی دیابت، 425 میلیون نفر در سراسر جهان مبتلا به دیابت تشخیص داده شده‌اند و انتظار می‌رود این تعداد تا سال 2045 به 692 میلیون نفر افزایش یابد. 425 میلیون نفر امروزی نشان دهنده افزایش تقریباً سه برابری در تعداد بیماران دیابتی از سال 1980 است.

سندرم متابولیک اختلالی است که با دیس لیپیدمی، سطح چربی بیش از حد بدن، فشار خون بالا و هیپرگلیسمی مشخص می شود. در صورت عدم درمان، سندرم متابولیک می تواند منجر به دیابت T2، بیماری قلبی، تصلب شرایین، بیماری کبد چرب غیر الکلی، نوروپاتی، رتینوپاتی، نفروپاتی و همچنین سکته مغزی و سایر عوارض پاتولوژیک شود. T2DM با تولید کم انسولین توسط سلول های بتای پانکراس و افزایش مقاومت در برابر تحریک انسولین که هموستاز کنترل نشده گلوکز را تداوم می بخشد، مشخص می شود.

روند اخیر تغذیه نامناسب همراه با مصرف بیش از حد کالری مرتبط با چاقی منجر به افزایش شدید بیماری‌های مرتبط با سندرم متابولیک، مانند T2DM شده است. یک جزء ژنتیکی نیز به عنوان یک عامل کمک کننده در توسعه و پیشرفت بیماری شناسایی شده است. تعامل چند عاملی بین رژیم غذایی و ژنوم نشان داده شده در سندرم متابولیک/T2DM به توضیح طیف وسیعی از تنوع فنوتیپی در بین افراد چاق کمک می کند.

 

 سندرم متابولیک و میکروبیوم

سندرم متابولیک و اختلالات مربوط به آن با درجه بالایی از التهاب مشخص می شود. این فرآیند التهابی با فعال شدن سیستمیک سیتوکین های پیش التهابی، همراه با مسیرهای انتقال سیگنال انتشار دهنده التهاب توسط سلول های ایمنی مانند سلول های CD8+ T و سلول های Th1 مشخص می شود.

التهاب مزمن در نهایت منجر به مقاومت به انسولین و سندرم متابولیک در نتیجه انتشار بی وقفه سیتوکین می شود که به سلول های حساس به انسولین در کبد، ماهیچه و بافت چربی آسیب می رساند. مطالعات نشان داده‌اند که وقتی کمبود ژنتیکی در سلول‌های ایمنی پیش‌التهابی مانند سلول‌های CD8+ T یا سلول‌های CD4+ Th1 وجود دارد، حساسیت به انسولین بهبود می‌یابد در حالی که اثر معکوس با انتقال سلول‌های CD8+ T/CD4+ Th1 به مدل‌های موش مشاهده می‌شود.

در دستگاه گوارش، القای اولیه آبشار التهابی و انتشار سیتوکین با اتصال لیپوپلی ساکارید به گیرنده‌های ناقوسی‌شکل شماره ۴ (TLR4) روی سلول‌های ایمنی مختلف مانند ماکروفاژها و سلول‌های CD8+ T ایجاد می‌شود. فلور روده دارای یک سد محافظ (غشای مخاطی روده) است که در مقاومت در برابر عفونت پاتوژن مرتبط با اندوتوکسین و التهاب متعاقب آن حیاتی است. هنگامی که این سد توسط التهاب ناشی از سیتوکین آسیب می بیند، اختلال متابولیک مشاهده می شود.

به طور مشابه، مستند شده است که هنگامی که این مانع همانطور که در بیماری متابولیک و افراد چاق دیده می‌شود، شکسته می‌شود، آنتی‌بادی‌های ضد IgG علیه باکتری‌های کامنسال القا می‌شوند تا باعث التهاب سیستمیک بیشتر و آسیب به فرآیندهای متابولیک شوند. علاوه بر این، گونه‌های خاصی از باکتری‌ها مانند Ruminococcus gnavus و گونه‌های باکتریوئیدها که معمولاً در روده زندگی می‌کنند، در طبیعت «پیش‌التهابی» در نظر گرفته می‌شوند و می‌توانند بیشتر به وضعیت التهابی مزمن که در بیماری‌های متابولیک و چاقی دیده می‌شود کمک کنند.

این سویه های خاص پیش التهابی در افراد با BMI بالا و مبتلایان به بیماری متابولیک فراوان هستند. یک حالت التهابی مزمن یک علامت کلیدی است که در سندرم متابولیک، چاقی و بیماری‌های مرتبط با آن به دلیل تمایل آن به القای حالت مقاومت به انسولین مشاهده می‌شود.

 

عدم تعادل روده و دیابت

همانطور که در مورد چاقی، چندین گونه باکتریایی مشترک با T2DM مرتبط هستند. به طور خاص، عدم تعادل باکتریایی روده به عنوان یک تعدیل کننده در تخریب خود ایمنی سلول های بتای پانکراس که در دیابت نوع 2 نشان داده شده است، شناسایی شده است. یک نامزد اصلی، A. muciniphila، یک باکتری گرم منفی تجزیه کننده موسین روده، با اثرات ضد التهابی که در عملکرد سد مخاط روده نقش دارد، با آسیب شناسی های مرتبط با سندرم متابولیک مرتبط است. به این ترتیب، بیماران دیابتی A. muciniphila کمتری در مقایسه با افراد سالم دارند.

آنها همچنین حساسیت بیشتری نسبت به عفونت های بیماری زا و تحریک التهابی به دلیل لایه مخاطی روده بیش از حد نفوذ پذیر و آسیب پذیر نشان می دهند. به طور مشابه، بیماران مبتلا به دیابت نوع دوم که داروهای مرتبط با دیابت مصرف نمی‌کنند، در مقایسه با گروه کنترل غیر دیابتی، فیرمیکوت‌های کمتری دارند، اگرچه هر دو گروه سطوح کل مشابهی از فراوانی باکتری را نشان می‌دهند. علاوه بر این، هنگام مقایسه زنان مبتلا به دیابت نوع 2، با افراد دارای عدم تحمل گلوکز متوسط ​​و افراد سالم، زنان مبتلا به دیابت نوع2 در مقایسه با هر دو گروه با اختلال تحمل گلوکز و کنترل سالم، مجموعه قابل توجهی از لاکتوباسیلوس داشتند.

همراه با تغییرات در فراوانی لاکتوباسیل ها، افراد مبتلا به دیابت نوع دوم سطوح بسیار پایین تری از کلستریدیوم داشتند. لاکتوباسیلوس با افزایش سطح گلوکز خون ناشتا و HbA1c در اعداد غیر فیزیولوژیکی مرتبط است در حالی که کلستریدیوم اثرات معکوس از خود نشان داده است.

کلستریدیوم همچنین با تولید بوتیرات، یک ترکیب ضد چاقی مرتبط است. علاوه بر این، بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 سطح هر دو نوع Roseburia و Faecalibacterium prausnitzii (از شاخه Firmicutes) را کاهش داده اند که در مقایسه با افراد غیر دیابتی در تولید بوتیرات نیز نقش دارند.

افزایش سطوح F. prausnitzii همچنین با کاهش التهاب، چاقی و سندرم متابولیک در صورت ثابت نگه داشتن کالری، حتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مرتبط است. اگرچه این نتایج هنوز بازتولید نشده اند، اما به طور بالقوه می توانند به عنوان شناسه های تشخیصی مرجع برای دیابت نوع 2 در افراد پرخطر عمل کنند. سطوح پایین‌تر گونه‌های تولیدکننده بوتیرات مانند F. prausnitzii، Roseburia و Clostridium که در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 نشان داده شد، نشان‌دهنده ارتباط احتمالی بین تولید بوتیرات و تظاهرات دیابت نوع 2 است.

به طور مشابه، همچنین ارتباطی بین داروهای دیابت نوع 2 و میکروبیوتای روده وجود دارد. یک داروی رایج انتخابی برای درمان دیابت 2 متفورمین است. متفورمین با مهار گلوکونئوژنز در کبد به عنوان وسیله ای برای کاهش سطح گلوکز خون و افزایش جذب گلوکز سلولی در نتیجه بهبود حساسیت به انسولین عمل می کند. علاوه بر این، متفورمین نشان داده است که Escherichia و

1. muciniphila را در روده تنظیم می کند، که هر دو در تولید بوتیرات نقش دارند. با این حال، افزایش متعاقب A. muciniphila مستقیماً با کاهش HbA1c مرتبط نیست، حتی اگر کنترل بهتر گلوکز مشاهده شده باشد. به طور مشابه، هنگامی که میکروبیوم روده موش های تحت درمان با متفورمین به دستگاه گوارش موش های بدون میکروب پیوند زده شد، بهبود قابل توجهی در مدیریت گلوکز مشاهده شد. مطالعات دیگر افزایش باکتری‌ها، بوتریسیموناس و پاراباکتروئیدها را نشان داده‌اند که به کاهش IL-1 و IL-6 در چربی اپیدیدیم معروف هستند. IL-1 و IL-6 هر دو اینترلوکین های کلیدی هستند که در طول آبشار التهابی آزاد می شوند، اثری که در پاسخ به درمان با متفورمین دیده شده است. این داده‌ها شباهتی را بین اثرات باکتری‌هایی مانند Akkermansia و متفورمین نشان می‌دهد، زیرا به نظر می‌رسد که هر دو التهاب بافتی را که معمولاً در چاقی ناشی از رژیم مشاهده می‌شود، کاهش می‌دهند. آزمایشات بیشتر بدون شک برای تقلید از اثرات داروهای کاهش دهنده گلوکز مانند متفورمین از طریق رویکردهای درمانی جایگزین مانند توسعه پری بیوتیک های خاص، پروبیوتیک ها یا همزیست ها ضروری است.

میزان دخالت میکروبیوتای روده در پارامترهای متابولیک مرتبط با دیابت 2 و در چه مرحله ای کاملاً مشخص نیست. پیشنهاد شده است که باکتری های روده ممکن است نقش مهم تری در مراحل اولیه کنترل قند خون و به میزان کمتری در مراحل شدید مقاومت به انسولین مشاهده شده در دیابت نوع2 پیشرفته ایفا کنند. برخی از مکانیسم‌های پیشنهادی برای درگیری میکروبیوتای روده در دیابت اولیه شامل تنظیم SCFA، التهاب مرتبط با بافت چربی و تغییرات ترکیبی اسید صفراوی است. اگرچه ارتباط بین میکروبیوم روده و سندرم متابولیک در متون علمی به خوبی ثبت شده است، تحقیقات بیشتری برای رمزگشایی رابطه شامل عدم تعادل باکتریایی و سندرم متابولیک مورد نیاز است.

 

سندرم متابولیک، دیابت و FMT

مفهوم استفاده از FMT در درمان سندرم متابولیک و دیابت نوع 2 پیچیده است. همانطور که قبلا ذکر شد، یک مسیر کلیدی درگیر در ایجاد مقاومت به انسولین که در دیابت نوع 2 و سندرم متابولیک رخ می‌دهد، فعال شدن TLR روی سلول‌های ایمنی است که باعث التهاب مشخصه مقاومت به انسولین می‌شود. به طور خاص، TLR4، یک گیرنده سطح سلولی خارج سلولی که در سلول های ایمنی و انتروسیت ها بیان می شود، در حساسیت زدایی از تحریک انسولین نقش دارد.

فعال‌سازی TLR4 اثرات انسولین را از طریق فعال‌سازی واسطه‌های التهابی مختلف با تحریک آبشارهای سیگنالینگ و فاکتورهای رونویسی مانند MyD88، TIRAP، TRIF، IKKs و JNKs درگیر در پاسخ‌های ایمنی ذاتی کاهش می‌دهد و در نهایت منجر به ایجاد مقاومت به انسولین می‌شود. کمبود در این TLR ها منجر به افزایش حساسیت به آسیب سلولی می شود. TLR4 یک پاسخ ایمنی محافظتی در برابر تهاجم باکتری ها دارد.

به این ترتیب، بیان بیش از حد مسیرهای سیگنالینگ TLR4 منجر به افزایش تراکم باکتری در مخاط روده بزرگ و افزایش انتقال باکتری می شود. برعکس، فقدان TLR4 (TLR4 Knock-out) فراوانی باکتریوئیدها و آلوپرووتلا را کاهش می دهد که می تواند به شدت بر سیستم ایمنی میزبان تأثیر بگذارد. لیگاندهای TLRها شامل اجزای باکتری گرم مثبت و گرم منفی هستند که می تواند باعث ایجاد اختلال در مسیرهای با واسطه TLR شود که منجر به عدم محافظت در برابر آسیب روده می شود. به عنوان مثال، هنگامی که میکروبیوتای موش‌های دارای کمبود TLR5 به موش‌های نوع وحشی TLR5 پیوند زده شد، تغییر ترکیب باکتریایی روده موش‌های نوع وحشی منجر به ایجاد چاقی، مقاومت به انسولین و سندرم متابولیک شد.

گزارش شده است که این به دلیل سطوح بالاتر فیرمیکوت ها و سطوح پایین تر Actinobacteria است. پس از درمان با آنتی بیوتیک، اثرات متعاقب FMT بر روده آنها معکوس شد. گزارش شده است که هنگامی که TLR ها کاهش می یابد، افزایش نفروپاتی دیابتی و همچنین سایر شرایط مرتبط با دیابت وجود دارد. به همین ترتیب، هنگامی که موش‌های بدون میکروب با پیوند مدفوع از اهداکنندگان موش‌های تحت درمان با متفورمین تلقیح شدند، اثرات متابولیکی و ضد التهابی بهبود یافته‌ای را تجربه کردند. این در درجه اول به دلیل بهبود پروفایل لیپیدی و کاهش وزن بدن در موش های تحت درمان است.

اکثر افراد مبتلا به T2DM از داروهایی استفاده می کنند که گلوکز را کاهش می دهد، مانند متفورمین، که نشان داده است ترکیب میکروبیوم را تغییر می دهد. این مداخله دارویی ممکن است پیوند باکتری میزبان توسط فرد پیوند شده را مبهم کند و با آن تداخل کند و می‌تواند اثرات درمانی بالقوه پیوند را بپوشاند.

اثر FMT بر تعدیل میکروبیوتای روده در دیابت 2 اخیراً در موش‌های db/db با استفاده از میکروبیوتای اصلاح‌شده پس از درمان با Sennoside A، گلوکوزید موجود در ریواس نشان داده شد که قند خون را کاهش می‌دهد، یکپارچگی سد روده را افزایش می‌دهد، انتقال LPS، اتهاب بافت و مقاومت به انسولین را کاهش می دهد. به این ترتیب، انتقال مدفوع از موش‌های تحت درمان با Sennoside A باعث کاهش سطح گلوکز خون، مقاومت به انسولین و وزن بدن در موش‌های db/db شد.

این تغییرات با تغییرات قابل توجهی در فراوانی نسبی Akkermansia، Muscispirillum، Oscillospira و Ruminococcus همراه بود. در مجموع، این نتایج نشان می‌دهد که یک پروفایل میکروبیوتای «متابولیک مطلوب» را می‌توان مدل‌سازی کرد و با موفقیت برای بازیابی پروفایل میکروبیوتای «متابولیک نامطلوب» در اصلاح اختلالات متابولیک استفاده کرد.

در انسان، تنها یک مطالعه گزارش شده است که اثرات FMT را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بدون حضور داروهای ضد دیابت آزمایش کرده است. در یک کارآزمایی تصادفی کنترل FMT در مردان مبتلا به دیابت نوع 2، محققان دریافتند که وقتی افراد پیوند مدفوع با تسهیل لوله دوازدهه را از افراد لاغر دریافت کردند (پیوند آلوژنیک)، حساسیت به انسولین آنها مطابق با افزایش تنوع میکروبی در مقایسه با افرادی که پیوند اتولوگ (مدفوع از خود) را پس از یک دوره 6 هفته ای دریافت کردند، بهبود یافت.

در میان تغییرات در ترکیب میکروبی، افزایش Roseburia intestinalis و Eubacterium hallii که هر دو ارگانیسم های تولیدکننده بوتیرات هستند، قابل توجه ترین بود. هیچ تغییری در BMI طی دوره 6 هفته ای پس از پیوند مدفوع مشاهده نشد. شایان ذکر است که همه شرکت‌کنندگان به FMT پاسخ ندادند و مطالعه به‌طور کلی شامل تعداد کمی از افراد بود (18 نفر) بود.

بنابراین، شواهد موجود مانع می‌شود که با اطمینان نتیجه بگیریم که FMT در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و سندرم متابولیک ضروری است. با این حال، مطالعات اندکی که اثر مفیدی را نشان می‌دهند امیدوارکننده هستند و کار بیشتر ممکن است مزایای FMT را به عنوان یک گزینه معتبر برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و سندرم متابولیک در آینده روشن کند. بسیاری از تغییرات فیزیولوژیکی مشاهده شده پس از FMT ماهیت ضد دیابتی دارند، از جمله بهبود مدیریت گلوکز، افزایش سرعت متابولیسم پایه و سطوح پایین‌تر التهاب سیستمیک.

دیدگاه ها

تا کنون، کاربردهای FMT محدود به درمان عفونت های کلستریدیوم دیفیسل بوده است که در آن پیوند مدفوع بسیار مؤثر بوده است. از سوی دیگر، مطالعات با استفاده از FMT برای درمان سایر اختلالات مرتبط با دیس بیوز روده، نتایج متفاوتی را به همراه داشته است. چندین مطالعه اثرات مفید کاربرد FMT مانند بهبود کنترل گلوکز، کاهش التهاب سیستمیک و بهبود سرعت متابولیسم پایه را نشان می‌دهند در حالی که سایرین اثرات بالینی قابل توجهی را نشان ندادند.

تحقیقات بیشتری برای بررسی نقش FMT در درمان چاقی، دیابت نوع 2 و سندرم متابولیک به منظور درک بهتر خواص درمانی آن در پزشکی مدرن مورد نیاز است. اگرچه مفهوم استفاده از FMT مدتی است که وجود داشته است، تأثیر FMT بر فرآیندهای بیماری خاص با پیشرفت اخیر در متاژنومیکس کمی همگام نبوده است. این تعجب آور نیست زیرا مقدار قابل توجهی کار به شناسایی و مشخص کردن نقش باکتری های مختلف در سلامت و بیماری اختصاص داده شده است. با وجود پیشرفت های قابل توجه در دو دهه گذشته در متاژنومیکس کمی، درک ما از عملکرد باکتری ها و محصولات جانبی متابولیک آنها کمیاب است.

علاوه بر بررسی نقش FMT در اختلالات متابولیک، مطالعات همچنین باید بر روی آزمایش اثربخشی FMT در سایر فرآیندهای بیماری که بیماریزایی مشابه سندرم متابولیک دارند، از جمله بیماری گوارشی مرتبط با آلرژن مانند بیماری سلیاک، تمرکز کنند. پاتوفیزیولوژی بیماری سلیاک شامل تخریب خود ایمنی سلول های اپیتلیال دستگاه گوارش به دلیل هجوم پپتیدهای خاص مرتبط با گلوتن مانند گلیادین است.

به طور خاص، مصرف محصولات حاوی گلوتن مانند گندم، جو و چاودار، باعث ایجاد یک آبشار التهابی با واسطه سلول های T می شود که منجر به آتروفی پرز، هیپرپلازی کریپت روده و سوء جذب مزمن در روده می شود. هم بیماری سلیاک و هم اختلالات متابولیک را می توان به تخریب اپیتلیال ناشی از حالت های التهابی مزمن و محیط میکروبی دیس بیوتیک بارز نسبت داد. یکی از ویژگی های مستند میکروبیوم روده، ایجاد ثبات و یکپارچگی پوشش اپیتلیال روده است.

هنگامی که سد اپیتلیال مانند بیماری سلیاک آسیب می‌بیند، سد برای آنتی‌ژن‌های مختلف مانند گلیادین نفوذپذیر می‌شود که پاسخ ایمنی التهابی و عواقب بعدی پاتوژنز مرتبط با سلیاک را تحریک می‌کند. ترمیم میکروبیوتای مختل شده از طریق پیوند مدفوع به طور بالقوه می تواند به جلوگیری از نشت گلیادین از طریق سد اپیتلیال کمک کند و تخریب پرزهای ناشی از التهاب را کاهش دهد و امکان جذب بهتر مواد مغذی را در بیماران مبتلا به سلیاک فراهم کند.

این بی سابقه نیست، زیرا FMT در درمان عفونت با سویه کلستریدیوم دیفیسل مقاوم به آنتی بیوتیک موفق بوده است. این نمونه ای از این است که چگونه بازسازی پیکربندی میکروبی روده به شدت مختل شده توسط عفونت کلستریدیوم دیفیسل می تواند علائم بالینی ناتوان کننده آن را کاهش دهد. چگونگی سازگاری و عملکرد باکتری‌های «کل روده» پیوندی در محیط تازه میزبان برای تأثیرگذاری بر تغییرات فنوتیپی کاملاً شناخته شده نیست و تعیین کمیت آن چالش برانگیز است.

مطالعات با استفاده از رویکرد هدفمندتر که در آن یک یا چند سویه باکتری شناخته شده منتخب در میزبان جدید تلقیح می شوند، می توانند بینش بهتری در مورد نقش و تعامل آنها که منجر به بازسازی موفقیت آمیز ترکیب میکروبیوتا می شود، ارائه دهند. این رابطه پیچیده با متغیرهای میزبان متعددی مانند شرایط فردی، وضعیت بیماری، عادات غذایی، رشد، وضعیت فیزیولوژیکی، ترکیب میکروبی روده و غیره ترکیب می‌شود.

در این رابطه، کار بیشتری برای پاسخگویی به سؤالات نه تنها در مورد اینکه کدام سویه یا گونه باکتری در تغییر فنوتیپ خاص میکروبیوتای روده مؤثر است، بلکه همچنین چند گونه مورد نیاز برای بازیابی اکوسیستم روده به شدت آسیب دیده مورد نیاز است. از آنجایی که کلونیزاسیون موثر با استفاده از FMT به مشخصات میکروبی گیرنده بستگی دارد که بین بیماران مبتلا به سندرم متابولیک متفاوت است، انتخاب باکتری ها بر اساس انعطاف پذیری، ویژگی و توانایی آنها برای رقابت در یک اکوسیستم میکروبی موجود کلیدی است. گامی در جهت دستیابی به نتیجه بالینی مطلوب یافته‌هایی که ارتباط بین گونه‌ها یا سویه‌های باکتریایی خاص و بهبود نتایج سلامتی را نشان می‌دهند، از اهمیت حیاتی برخوردار هستند.

بنابراین، هدف FMT بهینه سازی مجدد محیط دیس بیوتیک روده و جلوگیری از پیشرفت بیشتر بیماری است. برای انجام این کار، برخی از نویسندگان رویکردهای هدفمندی را توصیه می کنند که مشخصات ژنتیکی، فیزیولوژیکی و متابولیک میزبان را برای دستیابی به تنوع میکروبی مورد نظر در نظر می گیرد. علاوه بر این، میکروبیوتای روده نیز در برابر محیط خارجی که توسط روش صنعتی زندگی مدرن به وجود آمده است، حساس است.

در این زمینه، مهندسی یک کنسرسیوم سفارشی باکتری‌هایی که برای بازگرداندن مشخصات میکروبی بیماری خاص از طریق FMT طراحی شده‌اند، ممکن است درمان آینده را به عنوان کلیدی در حفظ میکروبیوتای روده سالم نشان دهند. شناسایی کنسرسیوم‌های میکروبی خاص که با بیماری‌های خاص همراه هستند همراه با اطلاعات مربوط به امضاهای ژنومی و متابولیکی میزبان ممکن است به شخصی‌سازی اکوسیستم روده سالم کمک کند. اگرچه هنوز ناشناخته‌های زیادی پیرامون FMT و میکروبیوم روده وجود دارد، اکتشافات جدید همچنان به پل زدن این شکاف‌ها در درک ما از نحوه استفاده مؤثر از FMT برای بهبود اختلالات متابولیک مرتبط با دیس‌بیوز روده مانند چاقی و دیابت ادامه خواهند داد.

نتیجه

میکروبیوم روده تعدیل کننده کلیدی بسیاری از فرآیندهای فیزیولوژیکی و متابولیک از جمله مواد مغذی و مواد دارویی، ایمنی، التهاب و بسیاری از بیماری ها است. مکانیسم های اساسی که توسط آن میکروبیوتای روده بر سندرم متابولیک تأثیر می گذارد، از جمله مقاومت به انسولین، دیس لیپیدمی و فشار خون بالا کاملاً مشخص نیست.

در این میان نقش SCFA، اسیدهای صفراوی، هورمون های اینکرتین، اندوتوکسین ها و انتقال مستقیم باکتری پیشنهاد شده است. حالات التهابی مزمن نیز با اختلالات مربوط به روده مرتبط است که شامل عدم تعادل میکروبیوم در افراد چاق و دیابتی است. حتی با وجود اینکه درک ما از تأثیر مثبت میکروبیوتای روده با استفاده از FMT به تدریج در حال ظهور است، ما هنوز با اطمینان بالایی از اینکه آیا این روش در درمان هر چیزی غیر از عفونت مزمن کلستریدیوم دیفیسل موثر است یا خیر فاصله داریم.

در این راستا، چندین آسیب شناسی مانند چاقی، سندرم متابولیک، سندرم روده تحریک پذیر، انتروکولیت و اختلالات داخل روده ای توسط میکروبیوتای روده نامتعادل مشخص شده است. علیرغم نتایج به دست آمده از مطالعات انسانی کمی که در آنها بازسازی باکتری های مفید روده از طریق استفاده از FMT به نتایج امیدوارکننده ای منجر شده است، در حال حاضر آنها به طور کامل از استفاده از پیوند میکروبی مدفوع در درمان بیماری های متابولیک پشتیبانی نمی کنند.

با پتانسیل عوارض جانبی منفی، استفاده از FMT برای شرایطی غیر از عفونت های مکرر کلستریدیوم دیفیسل در حال حاضر توصیه نادرست است. با این حال، شواهد حاصل از مطالعات نشان‌دهنده اثرات درمانی مانند کاهش وزن و کنترل بهتر قند خون، امیدوارکننده است و نیاز به تحقیقات بیشتر در مورد نقش FMT در پاتوفیزیولوژی سندرم متابولیک را القا می‌کند.